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Dans sa jeunesse, il perd son père, médecin pauvre mais talentueux, ce qui l'empêche de compléter ses études à Bologne. Tuteur à Florence des familles Strozzi et Albizzi, il y rencontre les penseurs les plus marquants de son époque.
De retour à Bologne, il termine ses études de maître en théologie et entre au service de Niccolo Albergati, évêque de Bologne, devenant bibliographe pour l'évêché. Parentucelli met en pratique ses connaissances patrologiques et scolastiques lors du concile de Florence, ce qui lui permet de dialoguer avec les évêques grecs. Le pape Eugène lui confie alors des tâches diplomatiques de première importance, et après la mort de ce dernier, il lui succède et choisit le prénom Nicolas.
Devenu le pape Nicolas V, il met en place à Rome de nouveaux équilibres politiques et internationaux. Constructeur de fortifications et restaurateur d'églises, il commence son pontificat en embellissant la grande ville et en invitant les peintres, les architectes et avant tout les écrivains. Reconnu comme seul souverain pontife (1449), il stabilise ses rapports avec Naples, et garde une position de neutralité en Italie, jusqu’à la paix de Lodi (1454).
Surnommé le « pape humaniste », il a Lorenzo Valla à sa cour en tant que notaire apostolique. Il accorde aux dirigeants municipaux un certain nombre de privilèges tout en gardant fermement le contrôle de la commune. Les oeuvres d'Hérodote, Thucydide, Xénophon et Polybe sont réintroduites en Europe occidentale grâce à son patronage.
Blessé par les dommages faits à la culture grecque, il tente sans succès de lancer une croisade pour délivrer les Byzantins de l'emprise turque. Pour cela, il remet sur pied une armée efficace et augmente les rentrées fiscales.
Voulant assurer la réussite de la réforme catholique, il envoie plusieurs légats, dont Nicolas de Cues, Jean Capistran et Guillaume d'Estouteville, au nord et au sud de l'Allemagne, en Angleterre, et en France. Ayant entrepris la réhabilitation de Jeanne d'Arc, son autorité voit le couronnement de Frédéric III du Saint-Empire.
Par la bulle Romanus Pontifex, il se pose en arbitre des empires espagnols et portugais et assure la portée universelle de l'autorité du pontife, y compris dans la christianisation des peuples indigènes et musulmans.
L'historien contemporain Norman Cantor a accusé le pape de complaisance envers les traiteurs portugais ; il fut néanmoins le continuateur d'Eugène IV, auteur de la bulle Sicut Dudum qui interdisait clairement la possession d'hommes. Paul III écrira plus tard Sublimus Dei pour réaffirmer cette prise de position.
La fin de son pontificat est cependant marquée par l'anxiété, car Stefano Porcaro, homme politique cultivé et favori du défunt pape Martin V, tente à plusieurs reprises d'instituer une république à Rome. Malade mais pourtant pas très âgé, il rassemble autour de lui les cardinaux et résume les labeurs qui avaient guidé sa vie et son pontificat, avant de mourir le 25 mars 1455.
Libre de tout népotisme, il était de petite taille et de faible constitution physique. Son regard perçant n'engendrait pas l'obéissance ; il était bien davantage un homme de lettres qu'un homme d'action. Sa grande générosité, son goût pour l'art et ses choix politiques difficiles lui valent néanmoins d'être considéré comme l'un des papes les plus brillants.
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